红军主力走后，灾难随之降临到苏区人民的头上。
项英刚开始并没有意识到会有这么大的灾难。他和陈毅在战术指导思想上存在着严重的分歧。他没有说服陈毅，同时陈毅也没能说服项英。
项英却说服了同时留下的贺昌。项英对红军主力暂时的离去是非常乐观的，他相信不久的将来，主力就会回来。于是他提出了“保卫苏区等待红军主力回头”的口号，把散居在各处的独立师、团集中在一起，准备打大仗。
后来在瑞金湾塘冈，伏击了敌人东路军的1个师，那一场战斗虽然击溃了冒进的敌人，自己的损伤也很惨重。
紧接着敌人集中了4个师的兵力，对留在苏区的红军主力24师进行围追堵截。双方终于在赣县牛岭遭遇，24师和独立3团、11团被敌人击溃，最后红军主力杀出重围。
牛岭惨败之后，苏区的形势日益恶化，敌人把主力集中在于都和会昌之间，对红军的部队进行重点“围剿”。这时在南线的陈济堂也得到了命令，向会昌一带逼近。
一时间，整个中央苏区，四面楚歌。项英这时才意识到中央苏区可怕的灾难已经不可避免了。
到了1935年2月，留在苏区的中央分局、中央办事处机关和调集起来的部队，完全被围困在狭小的仁凤地区。
在这种时候，陈毅在中央分局会议上，多次提出把主力化整为零，分散出击，牵制敌人的游击战术。项英却仍坚持自己的主张，尤其在这种时候，项英更不愿意承认自己的错误。他坚持等待中央的指示。
1935年2月13日，项英终于得到了中央的指示，也是最后一份指示。
中央分局：
……立即改变你们现在的组织方式和斗争方式，使与游击战争的环境相适应……以一连人左右为游击队，应是基于的普通形式。这种基于队在中央区及其附近，应有数百支……较大地区设置精干的独立营，仅在几个更好的地区设置精干的独立团……依此部署之后，把那些多余的团营，应都以游击队的形式有计划地分散行动，环境有利则集中起来，不利则分散下去，短小精干是目前的原则。同时普遍发展群众游击组，把多余的弹药分配给群众，最好的干部到游击队去……游击队应紧密地联系群众，为群众切身利益而斗争……彻底改变目前的斗争方式，转变为游击区的方式……占领山头，机动灵活，伏击袭击，出奇制胜是游击战争的基本原则，蛮打硬干过分损伤自己是错误的，分兵防御是没有结果的……庞大的机关立即缩小或取消，负责人随游击队行动。得力干部分配到地方去，分局手里应有一个独立团，利用蒋粤接壤，在赣南闽西一带转动，最忌瞄着一地，地方领导机关亦然……
项英盼星星盼月亮地盼中央的指示，没想到盼来的却是这样一份指示，和自己的指导思想完全相反。他阅读电报的过程，心里是矛盾的、复杂的。这份电报似乎是针对他的错误部署而来的。
陈毅看了电报，他心里是兴奋的，可这个电报来得太晚了。损失已经造成了，但目前把大批部队化整为零还是有希望的。艰苦的游击岁月在等待着他们。
哈里森·索尔兹伯里在描写这一段时，曾这样写道：
1935年3月4日早晨，余下的部队集合了。大雨倾盆。在一间小茅屋里，报务员正设法同在贵州东部的中央红军取得联系。项英仍然觉得他们的撤退必须经中央委员会批准。电台不停地呼叫，但是没有回答。
最后，大部分部队已经出发。大雨哗哗地下个不停，道路泥泞不堪，百步之外什么也看不清楚……
中午到达仁凤，电台仍联系不上，到了下午一点还联系不上，天又下起雨来。贺昌决定不再等了。他带上两个营大约几百人开始突围，但很快便陷入了国民党军的埋伏，部队打散了。他们设法在石韩村重新集结，并渡过会昌河。不久，部队又被包围，打了几个小时仍无法突围。贺昌身负重伤。国民党士兵向他冲去，大叫“捉活的”。贺昌把枪对准了自己的脑袋，大声呼喊“革命万岁”的口号，用最后一粒子弹结束了自己的生命。贺昌在1927年8月1日南昌起义时曾同陈毅、周恩来及其他人共同战斗过，他曾担任中央委员和红军总政治部副主任，牺牲时年仅29岁。
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